Hvad kræves der for at undgå en mæslingeepidemi?
Styrelsen for patientsikkerhed har netop advaret landets praktiserende læger om at være særlig opmærksomme på forekomsten af mæslinger efter at to danskere er vendt hjem fra skiferie i Val Thorens med sygdommen. Mæslinger er ret smitsomt og udbruddet har medført, at vaccinedebatten igen er blusset op. Med en lille smule matematisk modellering kan man se konsekvenserne af at vaccinere befolkningen, og udregne, hvor stor en andel af befolkningen, der skal være immune for at sikre, at et udbrud ikke udvikler sig til en epidemi.
De studerende på gymnasierne har for nyligt færdiggjort studieretningsprojekterne i 3. G, og et af de emner, der dukker op som kombinationen mellem eksempelvis matematik-biologi eller matematik-historie er SIR-modellen.1 SIR-modellen er en deterministisk model, der bedst egner sig til at beskrive de overordnede trends i en stor population. Eftersom vi vil beskrive udbrud for hele Danmark, så virker det rimeligt at opfatte dette som en stor population. Den simpleste form af SIR-modellen inddeler befolkningen i tre grupper: S (susceptible, dvs andelen, der er modtagelige for sygdommen), I (infected, hvor stor en andel, der har sygdommen i udbrud) og R (recovered, der er andelen, der har haft sygdommen, og derfor ikke kan få den igen) og kan bruges til at beskrive udviklingen af flere smitsomme sygdomme, hvor folk bliver immune, når de en gang har haft sygdommen. SIR-modellen har været brugt til at beskrive sygdomsudbrud siden 1927, og den har tidligere været brugt til at beskrive udbrud af eksempelvis mæslinger, influenza, kopper, fåresyge, røde hunde osv. Tanken med dette indlæg er at give et værktøj, så alle kan se, hvad der sker, når man ændrer forudsætningerne for modellen, og hvad konsekvenserne er af at vaccinere.
Sådan bruges app’en
SIR-modellen beskrives i detaljer nedenfor. Vi benytter en lettere udvidet version, hvor befolkningen inddeles i 4 kasser, og hver personer starter i en af 4 kasser (modtagelige (S), inficerede (I), sygdomsramte (R) og vaccinerede (V)). Man kan gå fra at være modtagelig (rask og har aldrig tidligere være udsat for sygdommen) til inficeret (har sygdommen i udbrud) til sygdomsramt (har haft sygdommen, men den er ikke længere i udbrud). Det antages desuden, at når man først har haft sygdommen en gang, så kan man ikke få den igen. Dette er skitseret i figuren nedenfor. Gruppen af vaccinerede+immune er med til at reducere den reelle smitte, da en inficeret, der kommer i kontakt med en vaccineret ikke kan overføre sygdommen.
Figur 1: Skitse af SIR-modellen med en ekstra gruppe vaccinerede. I forbindelse med et sygdomsudbrud kan befolkningen flytte sig fra modtagelige til inficerede og fra inficerede til sygdomsramte, men ikke den anden vej.
For at bruge app’en nedenfor er der fire hovedparametre, som man kan ændre på:
- Først sættes basic reproductive number, \(R0\), for den sygdom, der skal simuleres. Basic reproductive number er det gennemsnitlige antal personer, som en inficeret person forventes at smitte over hele infektionsperioden, hvis alle andre personer i populationen er modtagelige for sygdommen. I tabellen herunder er givet nogle eksempler på bud på \(R0\) for forskellige sygdomme.2 Det er ikke let at at komme med præcise estimater af \(R0\), da man sjældent kender til præcise udbrud og individers kontaktflader, og fordi man næsten aldrig har at gøre med en population, der er fuldstændig modtagelig. Se desuden The failure of R0 af Li, Blakeley og Smith for andre kommentarer omkring \(R0\). En stor værdi af \(R0\) betyder, at sygdommen er meget smitsom.
- Dernæst vælges, hvor mange inficerede, der er ved sygdomsudbruddet. Når andelen af inficerede udregnes går man ud fra, at populationen består af samlet 5.7 mio personer - ligesom den danske. To inficerede svarer derfor til 0.000035%.
- Så vælges, hvor stor en andel af populationen, der enten er vaccinerede eller immune, fordi de tidligere har haft sygdommen. Desuden vælges vaccineeffektiviteten, det vil sige, hvor mange af dem, der har fået vaccinen, hvor den rent faktisk virker.3 Man kan her ikke skelne mellem dem, der har fået vaccinen og dem, der er immune fra tidligere. Hvis man gerne vil skelne mellem de to typer, og kun lade vaccineeffektiviteten påvirke de personer, der er vaccinerede, så skal man selv gange de to tal sammen for at opnå den ønskede reelle immunitet. Den reelle andel af immune i befolkningen er produktet af disse to tal.
- Man kan desuden ændre på tidsperioden (længen på x-aksen) og på infektioneperioden. Sidstnævnte har betydning for, hvor hurtigt folk bliver inficerede, men ikke på den samlede andel, hvis man lader tiden løbe.
Typiske værdier for \(R0\) kan ses i tabellen nedenfor.
| Sygdom | R0 |
|---|---|
| Mæslinger | 12-18 |
| Skoldkopper | 10-12 |
| Kopper | 5-7 |
| Røde hunde | 5-7 |
| Fåresyge | 4-7 |
| SARS | 2-5 |
| Influenza (den spanske syge variant) | 2-3 |
Værdierne indsættes i app’en nedenfor. (Hvis du ikke kan se app’en så sæt din browser op, så den ikke blokerer apps fra shiny.sund.ku.dk. Alternativt kan du køre app’en direkte via dette link).
Resultatet af modellen og antagelserne er vist i grafen og i de 4 bokse. Grafen viser forløbet af de 4 grupper over tid, og det interessante er, hvor stort (og hvor hurtigt) et fald i antallet af modtagelige, som man observerer. Den blå linje angiver den reelle andel af (tidligere) immune i populationen, og i denne model vil den være konstant. Den sorte kurve angiver, hvor stor en procentdel af populationen, der bliver til nye forekomster, og som ved et senere udbrud vil starte som en del gruppen af immune.
De fire bokse nederst viser, hvor stor en andel af hele populationen, der bliver ramt af sygdommen på baggrund af dette udbrud, og hvor stor en andel af de modtagelige, der bliver ramt af sygdommen. Desuden vises den effektive \(R0\) ved udbruddets start og hvor mange procent, der ved udbruddets start skal være vaccinerede+immune for at sygdommen dør ud med det samme.
Når man skal vurdere nytten af en vaccine skal man derfor tage de hyppigheder, risici og omkostninger, der er ved at få sygdommen, og sammenholde det med de risici og omkostninger, der er ved vaccinen. Eksempelvis vil ca. 1-2 ud af 1000 personer smittet med mæslinger dø - selv med den bedste behandling, og 1/1000 personer smittet med mæslinger er under risiko for hjerneskade. Hvis 1% af Danmarks befolkning smittes med mæslinger, så svarer det til ca. 57000 personer. Det betyder, at rundt regnet 80 personer vil dø pga. mæslinger, og ca. 60 vil være under risiko for hjerneskade!
Hvad skal der til for at forebygge en epidemi?
\(R0\) angiver antallet af personer, som en inficeret smitter. Hvis dette tal i gennemsnit er mindre end 1 så dør sygdomsudbruddet ud af sig selv, og hvis \(R0>1\) så starter der en epidemi. Flokimmunitet er andelen af vaccinerede+immune, der er nødvendige for at holde den effektive \(R0\) under 1 helt fra sygdomsudbruddet. Bemærk, at sygdommen godt kan dø ud af sig selv, som tiden går uden at alle ender med at blive smittet. Når flere for flere personer rykker over i R-gruppen med de tidligere sygdomsramte, så betyder det, at det bliver sværere og sværere for sygdommen at få fodfæste, fordi de fleste kontakter mellem personer bliver med personer, der ikke er modtagelige.
SIR-modellen i detaljer
Den anvendte variant af SIR-modellen består af 4 stadier S, I, R og V. Et individ kan bevæge sig fra modtagelige (S) til inficerede (I) til sygdomsramte (R), hvor den sidste kategori dækker over personer, der har haft sygdommen i forbindelse med udbruddet, og som ikke kan bliver inficerede igen. Desuden er der en fast andel af immune+vaccinerede (V). Denne variant af SIR-modellen er egnet til beskrive virusbårne sygdomme, og i modellen ser man bort fra døde af andre årsager end sygdommen, nyfødte, nye vaccinerede og ændringer i populationen.
Overgangsraten fra modtagelige til inficerede, \(\beta\), afhænger af \(R0\) og infektionsperioden, så hver inficerede person i gennemsnit smitter netop \(R0\) personer henover over infektionsperioden, dvs. \(\beta = R0/\text{infektionsperioden}\). Overgangsraten \(\gamma\) angiver, hvor hurtigt individer flytter fra gruppen af inficerede til sygdomsramte, og det svarer til netop 1/infektionsperioden. Alle disse antagelser kan sammenfattes til
- Der er konstant samme populationsstørrelse \(N\), da der ikke er nogen individer, der kan forsvinde ud af systemet eller komme ind i det.
- Der antages konstante overgangsrater \(\beta\) og \(\gamma\), som ikke ændrer sig over den undersøgte periode.
- Der optræder ingen nye vaccinationer undervejs under sygdomsudbruddet.
- Desuden antages det, at populationen er fuldstændig blandet, det vil sige, at alle individer i princippet har mulighed for at komme i kontakt med alle, og dermed blive smittet eller smitte alle andre.
Ved udbruddets start vil der endnu ikke være nogle nye individer, der har haft sygdommen i denne omgang, så \(R(0) = 0\) og
\[S(0) + I(0) + V(0) = N\]
og på grund af antagelsen om konstant population vil der desuden gælde, at
\[S(t) + I(t) + R(t) + V(t) = N\]
for alle tidspunkter \(t\). For hver tidsperiode (hver dag) vil hver inficerede person smitte \(\beta\) personer, men den reelle andel er mindre, da nogle af de personer, som en inficeret kommer i kontakt med, allerede kan være inficerede eller kan være vaccinerede eller immune, fordi de allerede har været sygdomsramte. Vi kan derfor opstille følgende koblede differentialligningssystem, hvor vi har divideret igennem med \(N\) for at beskrive andelen af personer i hver kategori i stedet for antallet.
\[\begin{array}{l} \frac{dS}{dt} = -\beta I(t)S(t) \\ \frac{dI}{dt} = \beta I(t)S(t) - \gamma I(t) = [\beta S(t) - \gamma] I(t)\\ \frac{dR}{dt} = \gamma I(t) \\ \frac{dV}{dt} = 0 \end{array}\]
Hvis \(\beta S(t) - \gamma>0\) vil antallet af inficerede vokse - der vil starte en epidemi - og hvis \(\beta S(t) - \gamma<0\) vil antallet af inficerede aftage og sygdommen vil dø ud. Det svarer til overvejelserne ovenfor. Bemærk, at da \(S(t)\) aftager med tiden vil man på et tidspunkt opleve, at sygdommen på et tidspunkt vil dø ud af sig selv, fordi en stor andel af befolkningen allerede har haft sygdommen, og er rykket over i kategorien med sygdomsramte, hvor de ikke længere kan bliver inficeret igen.
Hvis du selv vil rode med koden til app’en kan den findes på github.