Giver det overhovedet mening at tale om personlig medicin?
Personlig medicin er det nye paradigme i fremtidens patientbehandling. Til forskel fra nu, hvor patienter får en medicinsk behandling, der plejer at virke på lignende patienter, så tilbyder personlig medicin en behandling, der er skræddersyet og dermed helt unikt tilpasset den enkelt patient. Det lyder besnærende, men er det overhovedet realistisk eller muligt at tilbyde ægte personlig medicin?
Danske Regioner og Sundhedsministeriet har udarbejdet en national strategi for personlig medicin og Københavns Universitet har sågar startet en masteruddannelse i personlig medicin, så der er ingen tvivl om, at personlig medicin er et område med enorm stor bevågenhed.
I personlig medicin bruges viden om patientens sygdomshistorik, genetisk information, livsstils- og miljøfaktorer til at tilpasse behandlingen til den enkelte patient. Personlig medicin skulle betyde mindre unødig og virkningsløs behandling og færre bivirkninger for patienten, fordi man allerede har sorteret de behandlinger fra, der virker mindre effektivt eller har svære bivirkninger for den enkelte patient.
Man kan med god vilje påstå, at de nuværende behandlingsforløb også er tilpasset viden om patienterne, deres sygdomshistorik, og deres livsstilsfaktorer. Min praktiserende læge har eksempelvis aldrig tilbudt mig p-piller, og i andre sammenhænge har min læge sagt, at der var flere mulige lægemidler, men nu prøver vi med det af dem, der plejer at virke bedst for patienter i min aldersgruppe, og så ser om vi opnår den ønskede effekt.
Hvordan ved man, om et lægemiddel virker?
For at kunne vurdere, om et konkret lægemiddel i virkeligheden er effektivt for mig, så kræver det adgang til en tidsmaskine. Lad os som tankeeksperiment tænke på en pille mod hovedpine.
Jeg kunne starte med at tage pillen, og derefter registrere, hvor kraftig hovedpinen var efter to timer. Er hovedpinen forsvundet eller reduceret og hvis ja: hvor meget? Så tager jeg tidsmaskinen tilbage i tid til forsøgets start, og lader nu være med at tage pillen. Efter to timer bliver det registreret, hvor kraftig hovedpinen nu er. Den sande eller virkelige effekt af lægemidlet for mig er forskellen i styrken af hovedpinen efter to timer i de to situationer. Det eneste, der adskiller de to virkeligheder fra hinanden er, om jeg har taget lægemidlet. Alt andet har været det samme.
I realiteten kan vi naturligvis kun observere den ene af de to situationer - jeg kan enten vælge at tage pillen eller ikke at tage pillen. Og heri ligger hele problemstillingen med personlig medicin, der er skræddersyet til den enkelte patient: hvordan kan vi nogensinde vide, hvad der vil virke for den enkelte patient, når vi i bedste fald kun har mulighed for at se den ene af de to virkeligheder?
Årsagssammenhænge og randomiserede, kontrollerede forsøg
Randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg (RCT) betragtes ofte som en “golden standard” til at identificere årsagssammenhæng. I et RCT tager man en gruppe patienter og deler dem tilfældigt op i to grupper, hvorefter den ene gruppe får lægemidlet og den anden ikke gør. Det randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg prøver at efterligne situationen med tidsmaskinen, og resultatet af forsøget bliver den gennemsnitlige forskel i de to grupper. Denne forskel kaldes også average treatment effect eller bare ATE. Det siger altså ikke noget om, hvordan det går for den enkelte patient, men hvordan det i gennemsnit går for den ene gruppe sammenlignet med, hvordan det i gennemsnit går for den anden gruppe. Det betyder ikke, at RCT’ere ikke er effektive til at sige noget om lægemidlets effektivitet - det kan bare ikke bruges til at sige noget om effektiviteten af lægemidlet for det enkelte individ.
Figur 1 illustrerer to situationer, hvor den individuelle effekt for de fleste personer enten er meget ens (venstre panel) eller hvor der er en lille gruppe personer, der oplever en stor effekt mens langt de fleste ingen effekt ser (højre panel).
Figur 1: Eksempler på homogene og heterogene individuelle behandlingseffekter. For homogene individuelle effekter giver det god mening at bruge den gennemsnitlige behandlingseffekt (den lodrette streg) til at repræsentere alle individerne i gruppen. I en population med heterogen individuel behandlingseffekt vil den gennemsnitlige behandlingseffekt være en dårlig repræsentant for effekten, og den kan betyde at en masse personer vil blive tilbudt behandlingen uden at den virker for dem. Det kan både være en dyrebar affære og udsætte mange patienter for bivirkninger.
Hvis de behandlede personer er meget ens vil lægemidlet være tilbøjeligt til at have nogenlunde samme effekt for alle, hvilket svarer til situationen med den homogene gruppe. Her giver det mening at bruge average treatment effect som repræsentant for de individuelle behandlingseffekter. ATE vil være lidt for stor for nogle personer, og lidt for lille for andre, men størrelsesordenen passer godt på alle personer i gruppen. Vi kan derfor bruge resultatet fra et randomiseret, kontrolelret klinisk forsøg til at udtale os om, hvor godt lægemidlet vil virke for den enkelte. Problemet er bare, at vi ikke har nogen idé om, hvorvidt personerne i gruppen er så ens, at det giver mening at tro på, at den individuelle behandlingseffekt er homogen.
I eksemplet med en meget heterogen individuel effekt vil den gennemsnitlige effekt (ATE’en) måske foranledige os til at bruge lægemidlet i bred udstrækning. Det vil betyde, at en masse personer vil få behandlingen selvom den i praksis kun virker på en lille gruppe af dem, mens en stor gruppe vil tage et lægemiddel, der ingen effekt har på dem, og samtidig udsætter sig for bivirkninger, og at der går længere tid inden de får en virksom behandling.
Hvis vi kan identificere, hvilke personer, der ville have en stor effekt, og hvilke der ville have en lille, så vi kunne nøjes med at give lægemidlet til de personer, hvor det virker. Det er selve kerneelementet af personlig medicin.
Hvordan finder vi de individuelle behandlingseffekter?
For at finde de individuelle behandlingseffekter er det ikke nok at sammenligne patientens tilstand før efter lægemidlet er anvendt. Vi kan jo ikke vide, om personen alligevel var blevet bedre af sig selv. Vi mangler at kunne sammenligne med resultatet i den hypotetiske situation, hvor patienten ikke havde fået lægemidlet.
I stedet kan vi håbe på at det er muligt at identificere de undergrupper i populationen, hvor effekten er stor.1 Kendskab til disse undergrupper kan eksempelvis stamme fra en forståelse af, hvordan lægemidlet virker, Hvis vi har et bud på en undergruppe, så kan vi sammenligne effekten af lægemidlet med en tilsvarende gruppe, der ikke får lægemidlet. For denne undergruppe vil der gælde, at deres individuelle behandlingseffekter er mere homogene, og vi vil derfor være i stand til at sige, at lægemidlet er mere tilbøjeligt til at virke og være repræsentativt for denne undergruppe - i hvert fald i gennemsnit.
Denne fremgangsmåde kan så forfines mere og mere ved at lave og se på average treatment effects for undergrupper af undergrupperne. Del op efter køn. Del derefter op efter alder. Del ydermere op efter hårfarve. Split så på skostørrelse, vægt og uddannelse. Og så på genetiske mutationer. Hver gang opnår vi en mere og mere homogen gruppe, og derfor vil resultatet af average treatment effect være en bedre og bedre indikator for de individuelle behandlingseffekter. Med tilstrækkelig fin inddeling har vi i sandhed opnået personlig medicin.
Eller har vi? For her dukker “fluen i suppen op”. Hvis vi gerne vil bruge de individuelle behandlingseffekter til at udtale os om og vurdere effekten af personlig medicin, så kræver det både at vi har en homogen gruppe så average treatment effect er repræsentativ, men det kræver også et præcist estimat af ATE - ellers vil usikkerheden på estimatet overskygge vores viden om den reelle. Og det kan tilmed blive svært at vurdere, om der overhovedet er en effekt af en relevant størrelse.
Hvordan opnår vi præcise estimater? Det gør vi ved at have grupper af en hvis størrelse. Man kan ikke både have meget små grupper og præcise estimater af behandlingeffekterne - de to mål trækker i hver deres retning. Men dette taler jo direkte imod begrebet personlig medicin, der er skræddersyet til den enkelte. Det kan simpelthen ikke blive mere “personligt” end at det repræsenterer en homogen gruppe af en hvis størrelse. Større datasæt fra flere individer kan give anledning til mindre grupper, men personligt bliver det ikke. Det er ikke muligt at udtale sig om din helt individuelle behandlingseffekt uden først at teste behandlingen på dig. Det er hønen og ægget. På den måde er “personlig medicin” i bund og grund ikke anderledes end det vi allerede gør nu, og som vi bare kalder “medicin”.